As Auditorias na Fabricação de Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs)

As Auditorias na Fabricação de Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs)

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Garantir a qualidade dos insumos farmacêuticos ativos (IFAs) é um dos primeiros passos para que se tenha medicamentos de alta qualidade. 

Desta forma, as auditorias na fabricação de IFAs são importantes para detectar riscos, mensurar o grau do risco e adotar as medidas necessárias para garantir a qualidade dos insumos. 

No conteúdo de hoje iremos falar mais sobre os insumos farmacêuticos ativos, sua importância e como eles funcionam dentro do processo de produção de medicamentos. 

Falaremos também sobre os riscos e as medidas a serem adotadas, as novas resoluções e consultas criadas para aumentar o nível de regulamentação dos insumos farmacêuticos ativos, em especial aqueles de origem internacional.

E falaremos também sobre as auditorias internacionais de insumos farmacêuticos ativos. Fique conosco até o final deste conteúdo e confira: 

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Sem mais delongas, vamos ao que interessa.

O que é um Insumo Farmacêutico Ativo

O Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) é o princípio ativo do medicamento. Uma substância química utilizada na droga e/ou como matéria-prima.

Ela possui propriedades farmacológicas e tem como finalidade medicar o paciente, sendo utilizada então para diagnosticar, aliviar ou tratar.

Sua utilização é aplicada para modificar ou explorar os sistemas fisiológicos e estados patológicos, resultando em benefício para a pessoa na qual se administra.

A COIFA, Coordenação de Registro de Insumos Farmacêuticos Ativos, é responsável por analisar a documentação do Dossiê do Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA), que também é conhecido como DMF (Drug Master File, em inglês).

Esta análise verifica principalmente se a empresa fabricante do IFA controla a fabricação, de forma que a produção de um insumo seja de qualidade, respeitando as especificações propostas.

A análise tem como base a RDC 57/2009, ela pode ser fortalecida com as inspeções de BPF (Boas Práticas de Fabricação), inspeções de registro e auditorias.

Controle de qualidade nos Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs)

O controle da qualidade em insumos farmacêuticos ativos é crucial para obtermos medicamentos eficazes e seguros.

O Brasil é um dos maiores produtores de medicamentos, mas seus insumos em grande parte são importados. 

Grande parte da importação destes insumos farmacêuticos vem da China (cerca de 31%), seguido de Alemanha e Índia. 

Um dos principais insumos farmacêuticos importados é a insulina, que é utilizada no tratamento de diabetes.

A ANVISA estabelece que o insumo farmacêutico ativo precisa também ser registrado, independente de ser nacional ou importado. 

Este registro do IFA, não está vinculado ao registro do medicamento para qual o insumo se destina. 

Os registro dos insumos farmacêuticos ativos acontecem cada vez que uma importadora deseja utilizar determinado insumo.

Ainda assim, uma outra empresa poderá adquirir o produto já registrado por uma importadora sem precisar realizar um registro próprio.

O controle de qualidade dos insumos funciona da mesma forma para insumos nacionais e internacionais. Ambos devem estar em conformidade com os testes e especificações vigentes dos métodos de análise da ANVISA.

Em uma cadeia produtiva na indústria farmacêutica, os insumos estão no começo de tudo.

Por isto, para que se tenha uma garantia de qualidade máxima, a ANVISA estabelece um controle burocrático nos laboratórios farmacêuticos.

Neste controle, está incluso: 

  • A qualificação de fornecedores
  • Inspeções
  • Qualidade da documentação
  • Qualidade do insumo

Com relação a matéria-prima em si, a Agência não exerce um controle específico, mas possui um foco na garantia de qualidade do produto final.

Mas há um acompanhamento grande pela ANVISA de todos os insumos farmacêuticos ativos utilizados no Brasil, para acompanhar sua utilização.

E há um acompanhamento maior de farmoquímicos onde exista desvio de qualidade.

A cadeia de produção de medicamentos no Brasil é amplamente controlada, para que seja possível a detecção de irregularidades que possam impactar na qualidade final dos medicamentos. 

E claro, a qualidade do insumo é crucial dentro desse processo.

Os insumos farmacêuticos ativos são submetidos a testes em laboratórios de controle de qualidade. 

Estes controles são físico-químicos e microbiológicos, estas são as etapas desde a entrada do insumo farmacêutico na produção: 

  • Conferir o laudo do fabricante e a nota fiscal deverá ter a etiqueta do material recebido
  • Identificar o insumo através da tecnologia NanoRam, uma espectroscopia Raman, que utiliza uma técnica fotônica de alta resolução, capaz de fornecer em questão de segundos informações químicas e estruturais de quase todo material ou composto
  • O insumo entra nos laboratórios físico-químicos e microbiológicos para ser realizada a análise segundo as especificações vigentes
  • Este insumo é liberado para a produção apenas se atender todos os testes e especificações

O setor responsável pela garantia da qualidade deverá responder através de análises e auditorias periódicas, pela qualificação do fabricante e fornecedor do insumo

É de objetivo do setor de garantia da qualidade que as Boas Práticas de Fabricação (BFP) estejam sendo seguidas corretamente conforme a legislação vigente.

Durante a avaliação dos insumos farmacêuticos ativos, alguns erros podem acontecer, entre eles estão: 

  • Certificação de análise do fabricante que não está de acordo com o da empresa
  • Ausência do documento DMF dos insumos ativos
  • O certificado ou a etiqueta do insumo não deixa clara as condições de armazenamento do mesmo
  • O teste físico realizado no método de análise não condizer com a descrição do insumo
  • Conflito nas certificações de análise do fabricante, dados em texto e dados numéricos
  • Falta de informação com relação ao grau do insumo
  • Certificado de análise do insumo de responsabilidade do fabricante, sem referências
  • Alteração de endereços sem aviso prévio, etc

Quais são os riscos do controle de insumos?

Para que um medicamento tenha qualidade, eficácia e segurança, é importante consequentemente que o insumo e suas características físico-químicas e microbiológicas estejam em conformidade e não apresentem alterações. 

Com um insumo de má qualidade certamente que o paciente poderá sofrer lá na frente, quando realizar o seu tratamento, impactando em uma má qualidade no tratamento.

Também pode ocorrer intoxicações devido a insumos de qualidade ruim, ou fazer com que o medicamento não tenha o efeito esperado. 

Por isto, dentro das BPF existe o controle de insumos, que deve atender aos critérios vigentes na legislação, desde a fabricação, distribuição, análise e liberação.

As fases de mistura, compressão e envase, são partes da validação de processo que podem ser impactadas caso haja desvio de qualidade no insumo.

A validação de processo é responsável por verificar todas as fases de um sistema produtivo, sendo que cada uma destas fases é avaliada e verificada pelo laboratório de controle de qualidade. 

Algumas consequências que podem acontecer devido a um insumo estar inadequado, são:

  • O paciente ter reação adversa
  • O mercado poderá reclamar pelo mau aspecto e eficácia do produto
  • ANVISA receber denúncias
  • Lote de medicamentos reprovado
  • Falha nos resultados dos testes realizados no produto

qualificação de fabricantes, auditorias e o desenvolvimento de novos fabricantes, poderá prevenir e reduzir os potenciais riscos nos insumos farmacêuticos ativos.

Auditorias Internacionais de Fabricantes de IFAs

As auditorias internacionais de fabricantes de insumos farmacêuticos ativos são regulamentadas pela RDC 301/2019 e a CP 683/2019

Com essas novas resoluções e consultas públicas, as auditorias internacionais de fabricantes de insumos farmacêuticos tiveram um grande foco, principalmente no final do ano passado, sendo motivos de vários debates e necessidades da indústria farmacêutica.

A CP, Consulta Pública, de número 683/2019, está relacionada com a alteração aplicada na RDC 200/2017, que diz respeito ao registro de medicamentos. 

Também impacta na Resolução RDC 73/2016, que fala sobre a submissão do Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA), seja no registro como no pós-registro de um medicamento.

Além da CP 683/2019, outras consultas públicas foram também publicadas pela ANVISA, como: 

  • CP 689/2019: trata de diretrizes para a qualificação de fornecedores, com relação ao Regulamento Técnico de Boas Práticas de Distribuição e Fracionamento de Insumos Farmacêuticos, que foi aprovado na RDC 204/2006.
  • CP 688/2019: esta consulta pública fala dos critérios para certificação de Boas Práticas de Fabricação em estabelecimentos internacionais fabricantes de IFAs.
  • CP 682/2019: uma proposta de instituir o DIFA – Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo – e também a Carta de Adequação de Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo, CADIFA.

O crescimento no nível da regulação de IFA pela ANVISA tem como objetivo a harmonização internacional, aumentar a eficiência no processo de fabricação, entre outros.

Chegamos em um novo marco regulatório para os insumos farmacêuticos ativos, que tem como objetivo a harmonização com o PIC/S, a adoção dos guias de ICH e também exigir maior qualidade dos fabricantes de IFAs.

Claro que este novo marco regulatório para os fabricantes de insumos, as indústrias farmacêuticas e também para a ANVISA, é muito grande. 

Alguns desses desafios, detectados pela própria Agência, são: 

  • Vigência: a norma terá até 3 anos de vigência.
  • Mudança cultural: durante o processo os atores envolvidos receberão diferentes responsabilidades, o fabricante do insumo, o detentor do medicamento e a própria ANVISA.
  • Sistema: o envio de documentação para a ANVISA diretamente do fabricante do IFA sempre foi um problema, e continuará sendo até que se tenha uma solução tecnológica

Com a regulação mais forte será possível promover a qualidade dos insumos farmacêuticos ativos e consequentemente a qualidade dos medicamentos. 

A frequência e o escopo das auditorias é detectada através da avaliação dos riscos baseado nos resultados das auditorias internacionais. 

Assim, quando falamos em gerenciamento de riscos em auditorias internacionais de fabricantes de IFAs, precisamos ter em mente que: 

  • Deve ser avaliada a frequência de compras dos ativos por parte do fabricante do medicamento
  • Deve ser avaliado o nível de qualidade da empresa
  • Deve ser avaliada a disponibilidade do IFA a ser oferecido
  • Deve ser avaliado o compliance da empresa

O termo compliance tem origem no verbo em inglês to comply, que significa agir de acordo com uma regra, uma instrução interna, um comando ou um pedido, ou seja, estar em “compliance” é estar em conformidade com leis e regulamentos externos e internos.

Deve ser avaliado também o grau de risco, para que seja possível a equipe do Sistema de Qualidade Farmacêutica definir a frequência da realização de auditorias internacionais.

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